關于FGF-4
成纖維細胞生長(cháng)因子（Fibroblast Growth Factors，FGFs）是一類普遍存在于哺乳動物(wù)體(tǐ)内的促細胞分(fēn)裂肝素結合蛋白，其與受體(tǐ)FGFR均在種間高度保守。FGFs可(kě)誘導調節細胞增殖分(fēn)化、胚胎發育、血管再生、損傷修複、腫瘤發生等多(duō)個生理(lǐ)進程[1]。近岸類器官課堂：類器官培養關鍵細胞因子之FGF家族
FGF-4隸屬FGF旁分(fēn)泌亞家族，最初從人胃腫瘤中(zhōng)分(fēn)離，正常情況下在成人體(tǐ)内少量表達于十二指腸、回腸和結腸中(zhōng)以維持腸幹細胞穩态[2]。FGF-4通過硫酸乙酰肝素依賴性路徑傳遞信号，可(kě)激活配體(tǐ)FGFR（與FGFR4結合特異性最強）啓動損傷修複、器官再生和代謝(xiè)調控[3]。在人胚胎發育過程中(zhōng)，FGF-4助力幹細胞的自我更新(xīn)與胚胎磨牙芽的發育。
FGF-4與類器官培養
1 腸道類器官
2014年，研究人員使用(yòng)iPSC來源的類器官首度在體(tǐ)外構建了3D人體(tǐ)腸道組織模型。實驗發現，生長(cháng)因子FGF-4和WNT-3a可(kě)促進CDX2+後腸内胚層特異性模式化，并産(chǎn)生三維球狀體(tǐ)[4]。2015年的一篇論文(wén)則提出，FGF-4在腸道類器官培養中(zhōng)的主要作(zuò)用(yòng)可(kě)能(néng)是抑制hPSC向肝譜系的分(fēn)化[5]。在2017年和2018年相繼發表的兩項研究指出，類器官在短期暴露于FGF-4和CHIR 99021（一種Wnt/β-catenin信号通路激活劑）的培養條件下，更傾向于形成十二指腸類器官；而長(cháng)期暴露則引導其向回腸組織的基因表達模式發展。值得注意的是，當完全缺乏CHIR 99021和FGF-4的添加時，體(tǐ)外實驗中(zhōng)未能(néng)觀察到後腸球狀體(tǐ)的形成[6,7]。
2 胃類器官
2021年發表于Nature Protocol的文(wén)章介紹了使用(yòng)hPSC産(chǎn)生功能(néng)性胃細胞的方法。該實驗方法使用(yòng)Activin A将hPSC分(fēn)化成定形内胚層（DE），然後添加FGF 4與CHIR 99021産(chǎn)生自由漂浮的3D前腸後部球狀體(tǐ)，并最終形成胃窦和胃底類器官[7]。
3 肺類器官
為(wèi)了應對SARS-CoV-2等呼吸道疾病，體(tǐ)外肺部3D模型一直是研究的重點。來自美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊通過添加Noggin、SB、FGF-4、CHIR99021，從hPSC開發出人肺類器官（HLO）[8]。該研究得到的HLO由肺的上皮和間充質(zhì)隔室組成，具(jù)有(yǒu)上氣道樣上皮以及被平滑肌和肌成纖維細胞包圍的基底細胞。與此同時，HLO還擁有(yǒu)未成熟纖毛細胞和肺泡樣結構域。
2021年，發表于Nature的一篇文(wén)章使用(yòng)FGF-4+CHIR 99021從hPSC獲得肺類器官，并檢測到類器官中(zhōng)肺泡II型細胞标志(zhì)物(wù)的表達[9]。使用(yòng)SARS-CoV-2感染肺類器官，觀測到趨化因子被高度誘導，與COVID-19患者感染症狀類似。基于肺類器官模型，研究者對FDA批準的藥物(wù)進行了高通量篩選，發現SARS-CoV-2感染抑制劑伊馬替尼、麥考酚酸（MPA）和鹽酸奎納克林（QNHC）等，為(wèi)COVID-19治療提供了新(xīn)思路。
4 肝髒類器官
脂肪型肝炎由多(duō)種因素導緻，其中(zhōng)非酒精(jīng)性脂肪肝（NAFLD）以及非酒精(jīng)性脂肪性肝炎（NASH）的全球患病率及病死率非常高。為(wèi)了深入探究脂肪性肝炎基因型-表型關聯及其與糖類代謝(xiè)之間的聯系，2022年，發表于Cell上的一篇研究通過添加FGF-4和CHIR 99021，構建了單純性脂肪變性和脂肪性肝炎的類器官模型[11]。實驗發現葡萄糖激酶調節蛋白（GCKR）-rs1260326-T等位基因僅在同時患有(yǒu)糖尿病的前提下加重NASH，為(wèi)糖尿病-NAFLD/NASH的治療奠定了分(fēn)子基礎。
5 心髒類器官
FGF及其受體(tǐ)FGR1在心髒發育中(zhōng)發揮至關重要的作(zuò)用(yòng)，如FGF-4-FGFR1通路調節心肌細胞與其他(tā)細胞之間的增殖平衡以确保心室結構正确。為(wèi)了探究心髒發育機制，2020年的一篇研究探索了體(tǐ)外心髒類器官模型建立的路徑[12]。向來自小(xiǎo)鼠胚胎幹細胞的胚狀體(tǐ)添加外源FGF-4後，成功誘導初始心肌細胞的增殖和第八天心室的形成。與家族内的其他(tā)因子比較，FGF-4的誘導效率最高（兩次實驗中(zhōng)，FGF-4為(wèi)88%和78%，FGF10為(wèi)42%和25%）。最終成功獲得具(jù)有(yǒu)心肌細胞超微結構特性的心髒類器官，并表達相關轉錄因子與結構基因，為(wèi)體(tǐ)外心髒藥物(wù)篩選、診療等提供了新(xīn)的平台。
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産(chǎn)品數據
高活性
Measured in a cell proliferation assay using MCF7 Human breast cancer cells.The ED50 for this effect is 2-20 ng/ml.
高批間一緻性
Three independent lots were tested for activity and plotted on the same graph to show lot-to-lot consistency of FGF-4(Cat#CR08).
類器官培養驗證
Human intestinal organoids (ipsc source) were cultured with Activin A(Cat#C687) , BMP-4(Cat#CR93) , EGF (Cat#C029) , Wnt3a (Cat#C22R), Noggin (Cat#C028), R-spondin 1 (Cat#CX83) and FGF-4 (Cat#CR08) . The organoids showed good morphology.
相關産(chǎn)品：
類器官培養類型 | 相關因子 |
胃類器官 | Activin A、BMP-4、EGF、FGF-4、FGF-10、Noggin、R-spondin 1、Wnt3a |
腸類器官 | Activin A、BMP-4、EGF、FGF-4、Noggin、R-spondin 1、Wnt3a |
肝類器官 | Activin A、BMP-4、BMP-7、FGF-7、FGF-10、FGF-19、HGF、OSM、R-Spondin 1 |
肺類器官 | Activin A、FGF-4、FGF-7、FGF-10、Noggin、SHH、Wnt3a |
前列腺類器官 | EGF、FGF-10、Noggin、R-spondin 1、Wnt-3a |
腦類器官 | |
内耳類器官 | BMP-4、FGF basic |
視網膜類器官 | SHH、Wnt-3a |
乳腺類器官 | EGF、FGF basic、FGF-7、FGF-10、Heregulinβ-1、Noggin、R-Spondin 1、R-Spondin 3、Wnt-3a |
腎髒類器官 | BMP-2、BMP-4、BMP-7、FGF basic、FGF-9、Activin A、FGF-7、GDNF、R-Spondin 1 |
心髒類器官 | Activin A、BMP-4、FGF basic、TGF-beta 1、Transferrin |
血管類器官 | BMP-4、FGF basic、VEGF |
參考文(wén)獻
[1]Xie, Yangli et al. “FGF/FGFR signaling in health and disease.” Signal transduction and targeted therapy vol. 5,1 181. 2 Sep. 2020, doi:10.1038/s41392-020-00222-7
[2]Tian, Haoyu et al. “Fibroblast Growth Factors for Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Opportunities and Challenges.” International journal of molecular sciences vol. 24,5 4583. 26 Feb. 2023, doi:10.3390/ijms24054583
[3]Morita, Hideaki, and Masaaki Hoshiga. “Fibroblast Growth Factors in Cardiovascular Disease.” Journal of atherosclerosis and thrombosis vol. 31,11 (2024): 1496-1511. doi:10.5551/jat.RV22025
[4]McCracken, Kyle W et al. “Generating human intestinal tissue from pluripotent stem cells in vitro.”Nature protocolsvol. 6,12 1920-8. 10 Nov. 2011, doi:10.1038/nprot.2011.410
[5]Tamminen, Kaisa et al. “Intestinal Commitment and Maturation of Human Pluripotent Stem Cells Is Independent of Exogenous FGF-4 and R-spondin1.”PloS onevol. 10,7 e0134551. 31 Jul. 2015, doi:10.1371/journal.pone.0134551
[6]Tsai, Yu-Hwai et al. “In vitropatterning of pluripotent stem cell-derived intestine recapitulatesin vivohuman development.”Development (Cambridge, England)vol. 144,6 (2017): 1045-1055. doi:10.1242/dev.13845
[7]Zhang, Ran-Ran et al. “Human iPSC-Derived Posterior Gut Progenitors Are Expandable and Capable of Forming Gut and Liver Organoids.” Stem cell reports vol. 10,3 (2018): 780-793. doi:10.1016/j.stemcr.2018.01.006
[8]Dye, Briana R et al. “In vitro generation of human pluripotent stem cell derived lung organoids.” eLife vol. 4 e05098. 24 Mar. 2015, doi:10.7554/eLife.05098
[9]Han, Yuling et al. “Identification of SARS-CoV-2 inhibitors using lung and colonic organoids.”Naturevol. 589,7841 (2021): 270-275. doi:10.1038/s41586-020-2901-9
[10]Pei, Rongjuan et al. “Host metabolism dysregulation and cell tropism identification in human airway and alveolar organoids upon SARS-CoV-2 infection.”Protein & cellvol. 12,9 (2021): 717-733. doi:10.1007/s13238-020-00811-w
[11]Kimura, Masaki et al. “En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH.”Cellvol. 185,22 (2022): 4216-4232.e16. doi:10.1016/j.cell.2022.09.031
[12]Lee, Jiyoung et al. “In vitro generation of functional murine heart organoids via FGF-4 and extracellular matrix.” Nature communications vol. 11,1 4283. 3 Sep. 2020, doi:10.1038/s41467-020-18031-5
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